2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。Lumakras（sotorasib，AMG510）的获批上市距离安进公司提交新药上市申请（NDA），仅仅6个月。

FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

Lumakras（sotorasib，AMG510）是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂，首个进入临床的KRASG12C抑制剂。2020年12月10日，FDA授予sotorasib（AMG 510）突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2020年12月16日，安进（Amgen）公司宣布向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请（NDA），用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

AMG510结构

在中国市场，2019年11月，百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作，共同开发包括AMG 510在内的二十余款疗法。2021年1月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站公示，安进（Amgen）/百济神州共同申报的KRASG12C抑制剂AMG 510（sotorasib）被纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

有关KRAS

KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，属于RAS基因家族，编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。KRAS基因对人类癌症影响最大，在激活状态下，KRAS将来自细胞表面受体的上游信号传递给下游途径，以控制正常的细胞功能和增殖。

KRAS相关信号通路

KRAS基因突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，KRAS一直被认为难以成药的靶标：1）KRAS作为GTP酶，与GTP的结合亲和力高达皮摩尔级别；2）KRAS的底物GTP在细胞内的浓度很高；3）KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP结合位点外，难以找到其他小分子结合口袋。

直到2013年Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现当KRAS G12C蛋白与GDP结合时，失活状态的KRAS蛋白表面出现一个新的由SwitchⅡ参与组成的结合口袋，即之后为大家所熟知的S-IIP变构结合位点。而KRAS（G12C）突变蛋白的第12位甘氨酸（Glycine）位点突变成易与共价抑制剂结合的半胱氨酸（Cysteine），从而将KRAS（G12C）锁死在失活状态下。

大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中，约占KRAS所有突变的70%左右，其中G12D突变最为常见（33.6%），G12V次之（23.0%），G12C约占11.4%。KRAS G12D/G12V突变在90％的胰腺癌中均有发现，是胰腺癌的重要潜在治疗靶标。KRAS G12D也是结肠癌中最常见的KRAS突变形式。

KRAS G12C突变是多种癌症的驱动基因，约13%的肺癌和3%的结肠癌中存在该突变。对于存在KRAS突变的NSCLC患者而言，由于KRAS突变状态不受上游EGFR基因的影响，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影响，因此EGFR靶向药物对他们的治疗并无效果。KRAS抑制剂对肺癌等肿瘤具有潜在治疗作用。

有关在研KRAS抑制剂

全球在研KRAS抑制剂（药智网早前数据，不完全统计）

中国在研KRAS抑制剂（药智网早前数据，不完全统计）